Emily O’Connor – die Gewinnerin unseres PhD-Stipendiums 2016 - promoviert an der University of Newcastle in England. Ihre Doktorarbeit befasst sich mit den Thema der strukturalen und molekularen Veränderungen der Presynapse bei neuromuskulären Erkrankungen. Nun freuen wir uns, die Veröffentlichung in „Human Molecular Genetics, 2018, Vol. 27, No. 8 “ präsentieren zu können:
Zusammenfassung und deutsche Übersetzung:
MYO9A-Defizienz assoziiert mit einer verminderten Agrin Sekretion
Angeborene Myastenie-Syndrome (CMS: congenital myasthenic syndrome) sind eine Gruppe von seltenen vererbten Erkankungen, welchen eine Veränderung der neuromuskulären synaptischen Übertragung zu Grunde liegt. Dies führt zu einer schnellen Ermüdung der Muskulatur und zu Muskelschwäche.
Ein Defekt im MYO9A wurde bereits als Ursache identifiziert; der genaue Pathomechanismus war bisher aber nicht gefunden worden.
MYO9A agiert als ein auf Aktin-basierter Motor und als ein negativer Regulator von RhoA, so dass wir annehmen konnten, dass eine Defizienz vom MYO9A zu einer Störung im Zytoskelett und somit zu einer intrazellulären Transportstörung führt.
Um unsere Hypothese zu beweisen, nutzten wir MYO9A-defiziente NSC-34 Zellen (Zellen aus Maus-Motor-Neuronen), welche unterschiedliche Ausprägungen von für das Zytoskelett und den intrazellulären Transport wichtigen Proteinen zeigten.
Auf Basis unserer Erkenntnisse wurde der Effekt auf den Proteintransport mittels eines “vesicular recycling assays” untersucht. Es zeigte sich ein beinträchtigtes Recycling eines neuronalen Wachstumsrezeptors.
Außerdem zeigte sich in einem unvoreingenommenen Protein-Profiling, das der defekte intrazelluläre Transport die Proteinsekretion bei MYO9A-Defizienz maßgeblich beeinflusst.
Dies zeigte auch, dass die Agrin-Sekretion durch den verminderten Zytoskeletttransport stark beinträchtigt ist.
MYO9A-defizeinte Zebrafische wurden mit einem Agrin-Compound behandelt, welches zu einer deutlich verbesserten Mobilität führte.
Zusammenfassend kann man sagen, dass der Verlust von MYO9A zu einem deutlich beeinträchtigten Zytoskeletttransport von Proteinen, einschließlich Agrin, führt, was evtl. unerwartet neue Therapieoptionen aufzeigen könnte.
Einen ausführlichen Bericht (Englisch) finden Sie hier.