Untersuchung der Akkumulation von Dikarbonsäuren im Gehirn am Tiermodell gcdh- defizienter Mäuse
Förderlaufzeit 2006 - 2007
Die Konzentration von Dikarbonsäuren (z. B. Glutarsäure und 3-Hydroxyglutarsäure) scheint bei Patienten mit Stoffwechselerkrankungen, wie der Glutarazidurie Typ I, einen deutlichen Unterschied zwischen den im Blut nachweisbaren und den im Gehirn gefundenen Werten aufzuweisen.
Anhand eines Tiermodells mit gcdh-defizienten Mäusen soll ein Mangel an Transport über die Bluthirnschranke (BHS) nachgewiesen werden und neue Erkenntnisse zum Transport über die BHS liefern.
Anhand eines Tiermodells mit Glutaryl-CoA-Dehydrogenase (gcdh)-defizienten Mäusen soll ein Mangel an Transport über die Bluthirnschranke (BHS) nachgewiesen werden und neue Erkenntnisse zum Transport über die BHS liefern.
Die Glutaryl-CoA-Dehydrogenase (GCDH) ist ein zentrales Enzym innerhalb des L-Tryptophan-, des L-Lysin- und des L-Hydroxlysin-Stoffwechsels, welche die oxidative Decarboxilierung von Glutaryl-CoA zu Crotonyl-CoA und CO2 katalysieren.
Bei Patienten mit Glutarazidurie Typ I kommt es zu einer Anhäufung von Glutarsäure und 3-Hydroxyglutarsäure in verschiedenen Geweben. Dies führt unbehandelt zu schweren striatalen Schädigungen und zu enzephalopathischen Krisen.
Innerhalb der Studie in vitro, post mortem und am Tiermodell mit gcdh-defizeinten Mäusen zeigte sich eine nicht-kompetitive Hemmung des alpha-Ketoglutarat-Dehydrogenase-Komplexes durch Glutaryl-CoA.
Es kommt zu einer Anhäufung von Glutarsäure und 3-Hydroxyglutarsäure innerhalb des Gehirns trotz bzw. durch kaum Permeabilität durch die BHS.
Man kann somit von einer intrinsischen Entstehung der obengenannten Metabolite im Gehirn ausgegangen werden, welche durch die Undurchlässigkeit des Gewebes innerhalb des cerebrospinalen Raumes verbleiben und eine Schädigung bis hin zur enzephalopathischen Krise verursachen können.